 ペプチジルニトリル類およびジペプチジルペプチダーゼｉ阻害剤としてのその使用
专利摘要:
本発明は、式(Ｉ)〔式中、ｎ、ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は明細書に定義の通りである。〕の化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用を提供する。 公开号:JP2011506421A 申请号:JP2010537526 申请日:2008-12-10 公开日:2011-03-03 发明作者:クリストファー・アンドリュー・ラックハースト；ピーター・アラン・ケイジ；ヒテシュ・ジャヤンティラル・サンガニー；マーク・ファーバー；リンダ・アン・ステイン 申请人:アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ； IPC主号:C07D205-04
专利说明:
[0001] 本発明は、ペプチジルニトリル類、その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。] 背景技術 [0002] ジペプチジルペプチダーゼＩ(DPPI; EC 3.4.14.1)は、カテプシンＣとしても既知であり、２００kDaの分子量を有するパパインファミリーに属するリソソームシステインプロテアーゼである。ＤＰＰＩは、最初にGutmanおよびFrutonにより１９４８年に発見された(J Biol Chem, 174, 851-858)；しかしながら、ヒト酵素のｃＤＮＡは、１９９５年に最初に記載された(Paris et al. 1995, FEBSLett, 369, 326-330)。ＤＰＰＩは、４個の同一サブユニットから成る四量体として機能する唯一のパパインファミリーである。各サブユニットは、Ｎ末端フラグメント、重鎖および軽鎖から成る(Dolenc et al. 1995, J Biol Chem, 270, 21626-21631)。] [0003] ＤＰＰＩはほとんどの組織で構成的に発現され、肺、腎臓、肝臓および脾臓で高レベルである。ＤＰＰＩは、広い特異性でポリペプチド基質のＮ末端からジペプチドの除去を触媒する。最近のデータは、リソソームタンパク質分解における酵素としての重要性に加えて、ＤＰＰＩはまた、細胞毒性Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞(グランザイムＡおよびＢ)、肥満細胞(キマーゼおよびトリプターゼ)および好中球(カテプシンＧおよびエラスターゼ)における顆粒セリンプロテアーゼの活性化における重要な酵素としても機能する。] [0004] 肥満細胞は多くの組織に見られるが、大多数、皮膚、呼吸器および胃腸管のような身体の上皮性裏層に沿って存在する。ヒトにおいて、２タイプの肥満細胞が同定されている。トリプターゼのみを発現するＴタイプと、トリプターゼおよびキマーゼの両方を発現するＭＣタイプである。ヒトにおいて、Ｔタイプ肥満細胞は主に肺胞組織および腸管粘膜に存在するのに対し、ＴＣタイプ細胞は皮膚および結膜において優勢である。トリプターゼおよびキマーゼは、炎症、気管支収縮および粘液分泌に関与するとして、アレルギー性疾患のメディエーターとして重要であるように思われる。] [0005] 好中球は病原体侵襲に対する宿主防衛において重要な役割を有する。好中球は骨髄で産生され、循環に遊離されたときに細胞防衛の第一線としてのそれらの役割を遂行するのに十分に成熟している。炎症促進性メディエーターおよび走化性誘因物質は好中球を活性化し、感染部位へと導き、そこでそれら細菌を食作用により貪食し、酸化的および非酸化的攻撃方法の両方を使用する抗細菌化合物の集積によりそれらを攻撃する。強力なセリンプロテアーゼである、好中球エラスターゼは、細菌破壊に明らかに関与するこのような抗細菌化合物の一つである。好中球エラスターゼは、微生物を囲むファゴリソームに放出され、それが破壊を促進する。好中球エラスターゼは、グラム陰性細菌における外膜タンパク質、ＯｍｐＡを攻撃でき、その膜を破壊することにより病原体を直接殺すことを助け、同時に他の抗細菌化合物が病原体に接近することを可能とする。加えて、カテリシジンにおけるように、好中球エラスターゼは他の抗細菌化合物の工程を助け得て、それらを不活性プロペプチドからその活性状態に変換する。] [0006] さらに好中球エラスターゼはまた宿主に対して問題を引き起こし得る。それは体内で最も破壊的な酵素であり、細胞外マトリックスタンパク質(コラーゲン類、プロテオグリカン、フィブロネクチン、血小板受容体、補体受容体、トロンボモジュリン、肺界面活性剤およびカドヘリンを含む)および重要な血漿タンパク質(凝血および補体因子、免疫グロブリン、数種のプロテアーゼ類およびプロテアーゼ阻害剤を含む)を分解する能力を有する。生理学的条件下で、内因性プロテアーゼ阻害剤、例えばα１−アンチトリプシンは好中球エラスターゼの活性を精密に制御する。しかしながら、炎症部位では、好中球エラスターゼは制御を免れることができ、一旦脱制御されると、それは炎症促進性サイトカイン類、例えばインターロイキン−６およびインターロイキン−８の放出を誘発し、急性肺傷害に至る。それは、貪食細胞表面受容体およびオプソニン類を破壊することにより感染に対する宿主防衛を損うことさえある。その負の作用は、遺伝性気腫、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候群、虚血性−再灌流傷害およびリウマチ性関節炎を含む多くの疾患の特徴である組織破壊および炎症への関与により説明される。] [0007] トリプターゼおよびキマーゼと多くの肥満細胞仲介アレルギー性、免疫学的および炎症性疾患を関連付ける強固な証拠がある。好中球エラスターゼ、カテプシンＧおよびプロテイナーゼ３もまたこれらのタイプの疾患において顕著な役割を有すると思われているという事実は、ＤＰＰＩが、これらのプロテアーゼ類の活性化における中心的役割のために有意な治療標的であることの証拠となる(Adkison et al. 2002, J Clin Invest, 109, 363-271; Pham et al. 2004, J Immunol, 173, 7277-7281)。] [0008] 本発明によって、式(Ｉ) 〔式中、 ｎは独立して０、１、２、３または４であり； Ｘ１はメチレン基であり； ｙは０、１または２であり； 各Ｒ１は独立してハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ａＣ(Ｏ)Ｒ７ａ、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ７ａまたはＳ(Ｏ)ｍＲ８であり、Ｒ１は所望によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよく； Ｒ２は水素原子または所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８およびＳ(Ｏ)ｐＲ１９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり； Ｒ３は水素原子または所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ２８ＳＯ２Ｒ２９およびＳ(Ｏ)ｑＲ３０から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり； Ｒ４は水素原子または所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５Ｃ(Ｏ)Ｒ３６、ＳＯ２ＮＲ３７Ｒ３８、ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ４０およびＳ(Ｏ)ｒＲ４１から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ５は水素原子または所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ４２Ｒ４３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４５、ＮＲ４６Ｃ(Ｏ)Ｒ４７、ＳＯ２ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＲ５０ＳＯ２Ｒ５１およびＳ(Ｏ)ｔＲ５２から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、または Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環であり、または Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって飽和または不飽和、３−６員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し、この環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；] [0009] ＡおよびＢは、各々独立して、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでよい５−１０員芳香環系であり、該環系は、所望によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３、飽和４−７員ヘテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルピペラジニルおよびＣ１−Ｃ６アルキル基(それ自体所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ６４Ｒ６５、フェニルまたはモルホリニルで置換されていてよい)から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく； ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔおよびｖは、各々独立して、０、１または２であり； Ｘ２は結合、酸素または硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ６６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６６、ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)、ＳＯ２ＮＲ６６、ＮＲ６６ＳＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エテニルまたはエチニルであり； Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し； Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し； Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し； Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し； Ｒ２０およびＲ２１は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し； Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し； Ｒ２６およびＲ２７は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し； Ｒ３１およびＲ３２は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ３１およびＲ３２は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し； Ｒ３３およびＲ３４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し； Ｒ３７およびＲ３８は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ３７およびＲ３８は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し； Ｒ４２およびＲ４３は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ４２およびＲ４３は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し； Ｒ４４およびＲ４５は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ４４およびＲ４５は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し； Ｒ４８およびＲ４９は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ４８およびＲ４９は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し； Ｒ５３およびＲ５４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ５３およびＲ５４は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し； Ｒ５５およびＲ５６は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ５５およびＲ５６は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し； Ｒ５９およびＲ６０は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ５９およびＲ６０は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し； Ｒ６４およびＲ６５は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ６４およびＲ６５は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し； 各基Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３は独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；そして Ｒ６６は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。〕 の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。] [0010] 本明細書の文脈において、特記しない限り、アルキルまたはアルケニル置換基または置換基のアルキルまたはアルケニル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキル基／部分の例は、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。Ｃ２−Ｃ６アルケニル基／部分の例は、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１,３−ブタジエニル、１,３−ペンタジエニル、１,４−ペンタジエニルおよび１−ヘキサジエニルを含む。] [0011] 同様に、アルキレン基／部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキレン基／部分の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンおよび１−、２−または３−エチルプロピレンを含む。] [0012] Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。] [0013] 例えば、Ｒ６およびＲ７の両方がＣ１−Ｃ６アルキル基であるかまたは両方がＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であるとき、該アルキルまたはシクロアルキル基は、互いに同一でも異なってもよい。] [0014] 例えば、Ｒ６およびＲ７またはＲ２０およびＲ２１において定義した４−７員飽和ヘテロ環式環は、２個：Ｒ６およびＲ７またはＲ２０およびＲ２１が結合している窒素環原子および所望により１個の窒素または酸素環原子を超える環ヘテロ原子を含んではならない。] [0015] 飽和４−７員ヘテロシクリルオキシ置換基(ＡまたはＢにおいて定義した)は、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含み、および好ましくは１個の窒素環原子を含む。] [0016] Ｒ４およびＲ５が一体となって飽和または不飽和、３−６員炭素環式またはヘテロ環式環を形成するとき、該環は部分的に不飽和でよいが、完全に不飽和ではないことは理解されるべきである。ヘテロ環式環は、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を含む。] [0017] 疑いを避けるため、式(Ｉ)におけるヘテロ環式環の定義は、不安定構造または何らかのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合を含まず、置換基は、存在するならば、得られた化合物が不安定ではない限り、任意の適当な環原子に結合し得ることは理解すべきである。] [0018] 式(Ｉ)における任意の化学部分または基が所望により置換されていてよいと記載されているとき、該部分または基が置換されていないか、特定された置換基の１個以上で置換されていてよいことは当然である。置換基の数および性質は、化学的に不安定な組合せを避けるように選択することは当然である。] [0019] 本発明の一つの態様において、ｎは０、１または２、特に２である。 Ｘ１はメチレン(−ＣＨ２−)基である。 本発明の一つの態様において、ｙは０である。] [0020] 他の態様において、ｙは１であり、そしてＲ１はハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ)、トリフルオロメチル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ａＣ(Ｏ)Ｒ７ａ、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ７ａまたはＳ(Ｏ)ｍＲ８である。 一つの態様において、ｙは１であり、そしてＲ１はヒドロキシルである。] [0021] Ｒ２は水素原子または所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８およびＳ(Ｏ)ｐＲ１９から選択される少なくとも１個の置換基(例えば独立して１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されていてよいＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル基(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)である。 本発明の一つの態様において、Ｒ２は水素原子である。] [0022] Ｒ３は水素原子または所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ２８ＳＯ２Ｒ２９およびＳ(Ｏ)ｑＲ３０から選択される少なくとも１個の置換基(例えば独立して１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されていてよいＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル基(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)である。 本発明の一つの態様において、Ｒ３は水素原子である。] [0023] Ｒ４は水素原子または所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５Ｃ(Ｏ)Ｒ３６、ＳＯ２ＮＲ３７Ｒ３８、ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ４０およびＳ(Ｏ)ｒＲ４１から選択される少なくとも１個の置換基(例えば独立して１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されていてよいＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル基(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)である。 本発明の一つの態様において、Ｒ４は水素原子である。] [0024] Ｒ５は水素原子または所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、ＮＲ４２Ｒ４３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４５、ＮＲ４６Ｃ(Ｏ)Ｒ４７、ＳＯ２ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＲ５０ＳＯ２Ｒ５１およびＳ(Ｏ)ｔＲ５２から選択される少なくとも１個の置換基(例えば独立して１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されていてよいＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル基(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)である。 本発明の一つの態様において、Ｒ５は水素原子である。] [0025] あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環であるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって飽和または不飽和、３、４、５または６員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し、該環は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)から選択される少なくとも１個の置換基(例えば独立して１個、２個または３個の置換基)で置換されていてよい。] [0026] ＡおよびＢは各々独立して所望により少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含んでよい５または６、７、８、９または１０員芳香環系であり、該環系は、所望により次のものから選択される少なくとも１個の置換基(例えば独立して１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されていてよい： ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、 カルボキシル、 ヒドロキシル、 オキソ(＝Ｏ)、 ニトロ、 シアノ、 メルカプト(＝Ｓ)、 Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、 Ｃ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ４アルケニル(例えばエテニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ヘキシ−１−エニルまたは２−メチル−ペント−２−エニル)、 トリフルオロメチル、 Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ)、 Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニル)、 Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルオキシ(例えばメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシまたはｎ−ヘキシルカルボニルオキシ)、 Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルまたはｎ−ヘキソキシカルボニル)、 −ＮＲ５３Ｒ５４、 −Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、 ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８、 ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、 ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、 Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３、 飽和４−７員ヘテロシクリルオキシ(例えば窒素含有ヘテロシクリルオキシ、例えばピロリジニルオキシ)、 ベンジルオキシ、 Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルピペラジニル(例えばメチルピペラジニル)および Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)基(それ自体所望によりヒドロキシル、ＮＲ６４Ｒ６５、フェニルまたはモルホリニルで置換されていてよい)。] [0027] ＡまたはＢにおける５−１０員芳香環系は、炭素環式でもヘテロ環式でもよい。適当な単環式または、２個以上の環(少なくともその１個が芳香族性)が縮合した多環式(例えば二環式または三環式)であってよい環系の例はフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１,３−ベンゾジオキソリル、１,４−ベンゾジオキサニル、イソキノリニル、キノリニル、１,２−ジヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサジニル、３,４−ジヒドロベンゾオキサジニル、キナゾリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニル、インダゾリル、ナフチリジニル(例えば１,８−ナフチリジニル、２,７−ナフチリジニル)、５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジニル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、キノキサリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、２,３−ジヒドロイソインドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、１,６−ジヒドロピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、アザインドリル、チエノ[２,３−ｂ]ピリジニル、チエノ[２,３−ｂ]ピラジニル、チエノ[２,３−ｂ]キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサゾリニルおよびベンゾチアゾリニルの１個以上を含む。] [0028] 好ましい５−１０員芳香環系は、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、インドリル、オキサゾリル、キノリニル、ピリミジニル、チエニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサジニル、３,４−ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンズオキサゾリニルおよびベンゾチアゾリニルを含む。 本発明の一つの態様において、Ａはフェニル環である。] [0029] 本発明の一つの態様において、Ｂは、所望により窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を夫君でよい５−１０員芳香環系であり、該環系は、所望によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ)、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３、ピロリジニルオキシ、ベンジルオキシ、メチルピペラジニルおよびＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)基(それ自体所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ６４Ｒ６５、フェニルまたはモルホリニルで置換されていてよい)から選択される少なくとも１個の置換基(例えば独立して１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されていてよい。] [0030] 本発明におけるさらなる態様において、Ｂは、所望により窒素、酸素および硫黄から独立して選択される環ヘテロ原子を含んでよい５−１０員芳香環系であり、該環系は、所望によりフッ素、塩素、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ(例えばメトキシまたはｎ−プロポキシ)、−ＮＲ５３Ｒ５４(例えばＮ(ＣＨ３)２)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６(例えばＣ(Ｏ)ＮＨ２またはＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２)、ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８(例えばＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３)、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０(例えばＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３(例えばＳＣＨ３またはＳＯ２Ｃ２Ｈ５)、ピロリジニルオキシ、ベンジルオキシ、メチルピペラジニルおよびＣ１−Ｃ３アルキル(例えばメチル、エチル、またはｎ−プロピル)から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、該アルキル置換基自体、所望によりヒドロキシル、メトキシ、ＮＲ６４Ｒ６５(例えばＮＨ２またはピペリジン)、フェニルまたはモルホリニルで置換されていてよい。] [0031] さらに別の態様において、Ｂはフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、インドリル、オキサゾリル、キノリニル、ピリミジニル、チエニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサジニル、３,４−ジヒドロベンゾオキサジニル,ベンズオキサゾリニルおよびベンゾチアゾリニルであり、この各々は、所望によりフッ素、塩素、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ(例えばメトキシまたはｎ−プロポキシ)、−ＮＲ５３Ｒ５４(例えばＮ(ＣＨ３)２)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６(例えばＣ(Ｏ)ＮＨ２またはＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２)、ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８(例えばＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３)、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０(例えばＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３(例えばＳＣＨ３またはＳＯ２Ｃ２Ｈ５)、ピロリジニルオキシ、ベンジルオキシ、メチルピペラジニルおよびＣ１−Ｃ３アルキル(例えばメチルまたはｎ−プロピル)から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、該アルキル置換基自体、所望によりヒドロキシル、ＮＲ６４Ｒ６５(例えばＮＨ２またはピペリジン)、フェニルまたはモルホリニルで置換されていてよい。 本発明の一つの態様において、Ｘ２は結合である。] [0032] 本発明の一つの態様において、 ｎは０、１または２であり； Ｘ１はメチレン基であり； ｙは０または１であり； Ｒ１はヒドロキシルであり； Ｒ２は水素原子であり； Ｒ３は水素原子であり； Ｒ４は水素原子であり； Ｒ５は水素原子であり； Ａはフェニルであり； Ｂは、所望により窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含んでよい５−１０員芳香環系であり、該環系は所望によりフッ素、塩素、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＣＨ３、ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ピロリジニルオキシ、ベンジルオキシ、メチルピペラジニルおよびＣ１−Ｃ３アルキル(それ自体所望によりヒドロキシル、メトキシ、ＮＨ２、ピペリジン、フェニルまたはモルホリニルで置換されていてよい)から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；そして Ｘ２は結合である。] [0033] 本発明の化合物の例は、次のものを含む： (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−(ピペリジン−１−イルメチル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピロリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(４−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−シアノエチル)−ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(４'−カルバモイルビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−シアノビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(３'−(アミノメチル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(３'−アセトアミドビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(モルホリノメチル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(ピリジン−３−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−メチルビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 ４'−((Ｓ)−２−シアノ−２−((Ｓ)−ピペリジン−２−カルボキサミド)エチル)ビフェニル−３−カルボン酸、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(２'−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(４−(１Ｈ−インドール−２−イル)フェニル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−メトキシビフェニル−４−イル)エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 ピペリジン−２−カルボン酸(２−ビフェニル−４−イル−１−シアノ−エチル)−アミド、 (２Ｓ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、 (Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)チアゾリジン−４−カルボキサミド、] [0034] (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−シアノビフェニル−４−イル)エチル)アゼチジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−[４−(ジメチルスルファモイル)フェニル]フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４−１,２−オキサゾール−４−イルフェニル)エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチルスルファニルフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−ヒドロキシフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−シアノフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メトキシフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−[４−(３−ヒドロキシプロピル)フェニル]フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルフェニル)−１−シアノ−エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−フルオロ−２−フェニルメトキシ−フェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２−[４−(３−カルバモイルフェニル)フェニル]−１−シアノ−エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２,５−ジオキサビシクロ[４.４.０]デカ−７,９,１１−トリエン−８−イル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２−[４−[４−(アミノメチル)フェニル]フェニル]−１−シアノ−エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチルチオフェン−３−イル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−フルオロ−４−プロポキシ−フェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−メトキシピリジン−３−イル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−メチルピラゾール−３−イル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−[３−(ジメチルカルバモイル)フェニル]フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、] [0035] (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−エチルスルホニル−２−メチル−フェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−メトキシピリミジン−５−イル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル]フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−ヒドロキシフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４−キノリン−８−イルフェニル)エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−メチルフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−フェニルメトキシフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−メチルピリジン−３−イル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(６−シアノピリジン−３−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(３−(２−ヒドロキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノ−３'−フルオロビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノ−３'−(メチルチオ)ビフェニル−４−イル)エチル)−ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノ−３'−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノ−３'−(エチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、] [0036] (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノ−３'−(プロピルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−((１Ｓ)−２−(４'−カルバモイル−３'−(メチルスルフィニル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−((１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノ−３'−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−シアノ−４'−(メチルチオ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−シアノ−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−シアノ−４'−(プロピルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１,２−ベンズイソチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアジン−７−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−メチル−１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１,２−ベンズイソチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−エチルビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(Ｎ−メチルスルファモイル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(４'−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)スルファモイル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(メチルカルバモイル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(ピロリジン−１−カルボニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(６−(４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(６−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(６−(２−ヒドロキシフェニル)ピリジン−３−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(６−(４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)フェニル)ピリジン−３−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(６−(３−クロロ−５−(ジメチルカルバモイル)フェニル)ピリジン−３−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、] [0037] (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−(ピペリジン−１−カルボニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−(チアゾール−２−イルカルバモイル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−(２−シアノエチルカルバモイル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(３'−(２−アミノ−２−オキソエチル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−(ピロリジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−(メチルスルホンアミドメチル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(３'−(アセトアミドメチル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)−ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(４−シアノピペリジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(モルホリノスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]−オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(３−(２−ヒドロキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−３−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(シアノメチル)−３'−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)−ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(フェニルスルホニル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((１Ｒ,２Ｒ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)シクロプロピル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((１Ｒ,２Ｒ)−２−(４'−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノシクロプロピル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、 ((２Ｓ)−Ｎ−(１−シアノ−２−(４'−(４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドジトリフルオロアセテート、 (２Ｓ)−Ｎ−(１−シアノ−２−(４'−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドジトリフルオロアセテート、 (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−(モルホリノメチル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドジトリフルオロアセテート、または (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドジトリフルオロアセテート および、これらのいずれか１つの薬学的に許容される塩。] [0038] 上記の化学化合物は、本発明の特定のおよび独立した局面を代表することは注意すべきである。] [0039] 本発明は、さらに、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式(II) 〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘ２およびＢは式(Ｉ)において定義の通りである。〕 の化合物と、式(III) 〔式中、ＰＧ１は保護基であり、そしてｎ、Ｘ１、ｙ、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕 の化合物を反応させ、そして所望によりその後次の工程の１個以上を行う： ● 式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する ● 何らかの保護基を除去する ● 学的に許容される塩を形成させる ことを含む、方法を提供する。] [0040] 本発明の方法は塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンおよび活性化剤、例えば“ウロニウム”試薬(例えば、２−(１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)または脱水剤(例えば、プロパンホスホン酸無水物)の存在下で行うのが好都合である。本反応は、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、例えば、２０℃〜１００℃の範囲の温度、特に環境温度(２５℃)で行うのが簡便である。] [0041] 式(II)の化合物は、式(IV) 〔式中、ＰＧ２は保護基(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘ２およびＢは式(II)において定義の通りである。〕 の化合物を、保護基ＰＧ２を除去するために適切な試薬と反応させることにより製造し得る。適当な試薬の例はギ酸である。] [0042] ＡおよびＢが両方ともフェニル基であり、そしてＸ２が結合である式(IV)の化合物は、式(Ｖ) 〔式中、ＰＧ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式(IV)において定義の通りである。〕 の化合物を式(VI) の化合物またはそのエステルと触媒、例えばビス[ビス(１,２−ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(０)および塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させることにより製造し得る。本反応は、溶媒、例えばジオキサン／水混合物中、例えば、２０℃〜１００℃の範囲の温度、特に７５℃で行うのが簡便である。] [0043] 式(Ｖ)の化合物は、式(VII) 〔式中、ＰＧ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式(Ｖ)において定義の通りである。〕 の化合物から、アミドの脱水のための標準文献法を使用して、トリエチルアミンおよびメチルクロロスルホニルカルバメートによりインサイチュで製造できる例えば(メトキシカルボニルスルファモイル)トリ−エチル水酸化アンモニウムと、溶媒、例えばＤＣＭ中、−２０℃〜２５℃の範囲の温度、例えば０℃で反応させる、方法により製造し得る。] [0044] 式(VII)の化合物は、式(VIII) 〔式中、ＰＧ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式(VII)において定義の通りである。〕 の化合物と水性アンモニア溶液を、例えば、塩基、例えばＮ−エチル−モルホリンおよび活性化剤、例えば“ウロニウム”試薬(例えば、２−(１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)の存在下、アミドの形成のための標準文献法を使用して、製造し得る。本反応は、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、−２０℃〜１００℃の範囲の温度、例えば０℃で行うのが好都合である。] [0045] 式(VIII)の化合物は市販されているか、文献から(例えばTetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 503から)既知であるか、または既知技術を使用して製造し得る。] [0046] ＡおよびＢの一方または両方がヘテロアリール基であり、Ｘ２が結合である他の式(IV)の化合物は、式(Ｘ) 〔式中、ＰＧ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式(IV)において定義の通りであり、Ａ’はアリールまたはヘテロアリール基であり、そしてＬ１は脱離基、例えばハロゲンある。〕 の化合物と、式(VI)または式(XI) Ｂ'−Ｂ(ＯＨ)２ 〔式中、Ｂ’はヘテロアリール基である。〕 の化合物を反応させて、式(XII) 〔式中、ＰＧ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ’およびＢ’は上記で定義の通りである。〕 の化合物を形成させることにより、製造し得る。式(XII)の化合物を、次いで当分野で既知の方法により、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3059または公開米国特許出願２００７／００９９８３５に記載の通りに、式(IV)の化合物に変換できる。] [0047] 本発明は、さらに、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式(XIII) 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｘ１、ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。〕 の化合物を、アミドの脱水のための標準文献法を使用して、例えばトリエチルアミンおよびメチルクロロスルホニルカルバメートによりインサイチュで製造できる(メトキシカルボニルスルファモイル)トリ−エチル水酸化アンモニウムと、溶媒、例えばＤＣＭ中、−２０℃〜２５℃の範囲の温度、例えば０℃で反応させることにより製造できる。] [0048] Ｘ２が結合である式(XIII)の化合物は、式(XIV) の化合物と、式(XV) 〔式中、Ｂは式(Ｉ)において定義した通りである。〕 のハライドを、触媒、例えばビス[ビス(１,２−ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(０)および塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させることにより製造し得る。本反応は、溶媒、例えばジオキサン／水混合物中、例えば、２０℃〜１００℃の範囲の温度、特に７５℃で行うのが簡便である。] [0049] 式(XIV)の化合物は、式(XVI) の化合物と４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)を、適当な触媒、例えば１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドＤＣＭ錯体および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン中、適当な塩基、例えば酢酸カリウムの存在下、溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、６０℃〜１００℃の範囲の温度、例えば８０℃で反応させることにより製造し得る。] [0050] 式(XVI)の化合物は、式(XVII) の化合物と式(III) の化合物を、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンおよび脱水剤(例えば、プロパンホスホン酸無水物)の存在下反応させることにより製造し得る。本反応は、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、例えば、２０℃〜１００℃の範囲の温度、特に環境温度(２５℃)で行うのが好都合である。] [0051] 式(XVII)の化合物は、式(XVIII) 〔式中、ＰＧ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式(VII)において定義した通りである。〕 の化合物を、水性アンモニア溶液と、アミドの形成のための標準文献法を使用して、例えば、塩基、例えばＮ−エチル−モルホリンおよび活性化剤、例えば“ウロニウム”試薬(例えば、２−(１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)の存在下で反応させることにより製造し得る。本反応は、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、−２０℃〜１００℃の範囲の温度、例えば０℃で行うのが好都合である。] [0052] 式(VIII)の化合物は市販されているか、文献から(例えばTetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 503から)既知であるか、または既知技術を使用して製造し得る。] [0053] Ｘ２が酸素、硫黄またはＮＲ６６である式(IV)の化合物は、次の反応スキーム１に記載の通りに製造でき、ここで、ＰＧ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＢは式(IVにおいて定義した通りであり)、Ｘ２’は酸素、硫黄またはＮＲ６６であり、ＹはＯ−アルキル(例えばＯ−ｔ−ブチル)、ＯＨまたはＮＨ２であり、そしてＬ２は脱離基(例えばハロゲン)である：] [0054] 式(IV)の化合物は、式(XX)の化合物(工程(ii)、反応スキーム１)から、式(Ｖ)の化合物について概説した方法に従い得ることができる。続いて、式(XX)の化合物は、式(XIX)の化合物から、熱的条件下、必要であれば、触媒、例えばパラジウム(０)を用い、適当なアルコール、アミンまたはチオール(工程(ｉ)、反応スキーム１)の置換により得ることができる。Ｘ２＝Ｏ、ＮまたはＳについて、かかる変換は文献において既知であり、Org. Lett. 2002, 4, 2885; J. Am. Chem. Soc 1999, 121, 4369; Curr. Org. Chem. 2004, 8, 1235; J. Med. Chem. 2005, 48, 4254およびその中の引用文献に記載されている。あるいは、Ｘ２がＯまたはＮである式(XX)の化合物は、Ｌ２がＯＨまたはＮＨ２である式(XIX)の化合物から、対応する式(VI)または(XI)のボロン酸類を用いて製造し得る。この変換の例も文献において既知である(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 6316; J. Org. Chem. 2007, 72, 666)。Ｘ２がＳＯまたはＳＯ２である式(IV)の化合物は、Ｘ２が硫黄である対応する式(IV)のチオエーテル化合物から、適当な酸化剤、例えばOxone(登録商標)での酸化により製造できる。] [0055] Ｘ２がＣ(Ｏ)ＮＲ６６、ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)、ＳＯ２ＮＲ６６、ＮＲ６６ＳＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エテニル、またはエチニルである式(II)の化合物は、反応スキーム２に示す別の方法を介して製造し得る。式(II)の化合物は、式(XXVI)の化合物(工程(ｖ))から、式(Ｖ)の化合物について上記に概説した方法に従い製造できる。式(XXVI)の化合物(工程(iv))は、式(XXV)の化合物におけるエステル基の、水性ＴＨＦ中水酸化リチウムでの脱保護により得られる。式(XXV)の化合物は、式(XXIV)の化合物から、ジフェニルメチレンイミン基の水性クエン酸での脱保護、続く例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような基での保護を介し、保護基交換により得ることができる。式(XXIV)の化合物は、式(XXIII)のグリシンイミンの、式(XXII)の親電子物質を用いた不斉相遷移触媒アルキル化を利用する方法により、例えば、Synlett 2004, 326に記載の通り得ることができる。ＬＧが例えばｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはハライド(例えばブロマイド)である式(XXII)の求電子化合物は、式(XXI)の化合物のアルコール部分の、例えばHouben-Weyl, Methoder Organischen Chemie, Alkohole III, 6/1b, Thieme-Verlag 1984, 4th Ed., pp. 927-939; Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations,VCH Publishers 1989, 1st Ed., pp. 353-363 and J. Org. Chem. 1971, 36, 3044-45に従う方法による活性化により得られる。Ｘ２がＣＯＮＲ６６(例えばTetrahedron Lett. 2002, 43, 7221)、ＮＲ６６ＣＯ(例えばTetrahedron Lett. 2005, 46, 8401)、ＳＯ２ＮＲ６６(例えばＷＯ２００６０３８５９４(Ａ１))、ＮＲ６６ＳＯ２(例えばBioorganic Med. Chem. 2007, 15, 2156, Bioorganic Med. Chem. 1998, 6, 15)、Ｃ１−Ｃ３アルキル(例えばJ. Org. Chem. 2001, 66, 2874; Chem. Commun. 2004, 3, 316；ＵＳ２００７／００６６８２０(Ａ１)；ＷＯ２００６／０５７８７０(Ａ１)；J. Org. Chem. 1984, 49, 1607)、エテニル(例えばJ. Org. Chem. 2005, 70, 6066, Chem. Commun. 2004, 3, 316)；またはエチニル(例えばＷＯ２００７／０７１７６６(Ａ２,Ａ３))である式(XXI)の化合物は、それらの製造方法が記載された文献から既知である。] [0056] Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環である式(IV)の化合物は、例えば、ＷＯ２００７／０１２１８０から既知である。] [0057] 式(VI)、(Ｘ)および(XI)の化合物は市販されているか、文献から既知であるか、または既知技術を使用して製造し得る。] [0058] 当業者には、本発明の方法において、反応体におけるある種の官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基を保護基によって保護する必要があるかもしれないことは認識されよう。故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、適合な段階での、１個以上の保護基の除去を含み得る。] [0059] 官能基の保護および脱保護は‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。] [0060] 上記式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。] [0061] 式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形で存在でき、本発明は全てのかかる溶媒和された形を含む。] [0062] 式(Ｉ)の化合物は、立体異性形で存在できる。本発明が式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むその混合物の使用を包含することは理解されよう。互変異性体およびそれらの混合物の使用も本発明の一局面を形成する。鏡像体的に純粋な形が特に望ましい。] [0063] 式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は医薬として、特にジペプチジルペプチダーゼＩ活性の存在剤としての活性を有し、故に次のものの処置に使用し得る： １.呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：間欠性および永続性両方の、全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因の気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併種；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む、急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；] [0064] ２. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；] [0065] ３. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響する自己免疫性、変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む、感染；] [0066] ４.尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む、膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；] [0067] ５.同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後または輸血後の急性および慢性のもの；または慢性移植片対宿主病；] [0068] ６.リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー症候群を含む、他の自己免疫およびアレルギー性障害；] [0069] ７.腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に作用する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む一般的癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および] [0070] ８.感染症：ウイルス性疾患、例えば性器疣贅、一般的疣贅、足底疣贅、肝炎Ｂ、肝炎Ｃ、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ；細菌疾患、例えば結核およびマイコバクテリウム・アビウム、ハンセン病；他の感染症、例えば真菌疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症。] [0071] 故に、本発明は、治療に使用するための上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。] [0072] さらなる局面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。] [0073] 本明細書の文脈において、用語“治療”はまた反する具体的指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もこれに従い解釈すべきである。] [0074] 予防は、問題の疾患または状態の以前のエピソードに罹患しているか、または、別の点でリスクが高いと見なされるヒトの処置に特に適切であると期待される。特定の疾患または状態を発症するリスクのあるヒトは、一般に、該疾患または状態の家族歴を有するか、または遺伝子試験またはスクリーニングで該疾患または状態の発症に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。] [0075] 特に、本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)は、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏反応性)}、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)またはアレルギー性鼻炎の処置に使用できる。] [0076] 本発明は、さらに、閉塞性気道疾患または状態(例えば喘息またはＣＯＰＤ)を処置する、またはリスクを減らす方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する方法を含む。] [0077] 上記使用について投与する投与量は、当然、用いる化合物、投与方式、所望の処置および適応する障害によって変わる。例えば、本発明の化合物の１日投与量は、吸入するならば、０.０５マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)の範囲であり得る。あるいは、本化合物を経口で投与するならば、本発明の化合物の１日投与量は０.０１マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００ミリグラム／キログラム体重(mg／kg)の範囲であり得る。] [0078] 式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩はそれ自体で使用してもよいが、一般に式(Ｉ)化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさった医薬組成物の形で投与する。適当な医薬製剤の慣用の選択および製造のための慣用法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。] [0079] 投与方式によって、本医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、より好ましくは０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。] [0080] 本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物も提供する。] [0081] 本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の製造方法であって、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、方法を提供する。] [0082] 医薬組成物は、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形で、局所的に(例えば皮膚または肺および／または気道に)；または例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形での経口投与により；または注射用の滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョン(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を含む)の形の非経腸投与により；または坐薬の形の直腸投与により、全身的に投与してよい。] [0083] 本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルは、経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入に関して、本化合物は望ましくは粉砕されている。粉砕した化合物は、好ましくは１０マイクロメートル(μm)未満の質量平均直径を有し、噴射剤混合物に分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて懸濁させ得る。] [0084] 本発明の化合物はまた乾燥粉末吸入器の手段により投与してもよい。吸入器は単回または多投与量吸入器であってよく、呼吸作動式(breath actuated)乾燥粉末吸入器であってよい。] [0085] 一つの可能性は、粉砕した本発明の化合物と担体物質、例えば、モノ、ジまたはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールとの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいは 粉砕した化合物を他の物質でコーティングしてよい。粉末混合物も、各々所望の量の活性化合物を含む硬ゼラチンカプセルに分配してもよい。] [0086] 他の可能性は、粉砕した粉末を、吸入工程中に破壊する球体に加工することである。この球体化粉末を、例えば、Turbuhaler(登録商標)の、多回吸入器の貯蔵部に充填してよく、当該吸入器において投与量単位が所望量を定量し、それがその後患者により吸入される。このシステムで、活性成分は、担体物質を伴いまたは伴わず、患者に送達される。] [0087] 経口投与のために、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、次いで錠剤に圧縮してよい。コーティング錠が必要であれば、上記の通り製造したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングしてよい。あるいは、錠剤を、易揮発性の有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコーティングしてよい。] [0088] 軟ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは、上記の錠剤用賦形剤のいずれかを使用し、化合物の顆粒を含み得る。また本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。] [0089] 経口適用用液体製剤は、シロップまたは懸濁液、例えば、本発明の化合物を含む溶液の形であってよく、バランスは糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である。所望によりかかる液体製剤は、着色剤、香味剤、サッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロースを濃化剤としてまたは当業者に既知の他の賦形剤を含んでよい。] [0090] 本発明の化合物(すなわち、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩)を、上記状態の処置に使用される他の化合物と共に投与してもよい。] [0091] それ故に、本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、記載した１種以上の状態の処置のための他の１種または多種の治療剤と同時に、または連続的に、または組み合わせ製剤として投与する、組み合わせ治療に関する。] [0092] 特に、炎症性疾患、例えば(これらに限定されないが)リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患の処置のために、本発明の化合物を次の薬剤と組み合わせてよい：局所的または全身的に適用する、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。] [0093] 本発明は、なおさらに、本発明の化合物とアルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン類を含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用するもの、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストおよび低分子量剤、例えばペントキシフィリンの組み合わせに関する。] [0094] 加えて本発明は、本発明の化合物とＢリンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。] [0095] 本発明は、なおさらに、本発明の化合物とケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。] [0096] 本発明は、さらに、本発明の化合物とドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰｓ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組み合わせに関する。] [0097] 本発明は、なおさらに、本発明の化合物とロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZenecaZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。] [0098] 本発明は、さらに、本発明の化合物とフェノチアジン−３−１ｓ、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択されるロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。] [0099] 本発明は、なおさらに、本発明の化合物とホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。] [0100] 本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口、局所または非経腸により適用する；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。] [0101] 本発明は、なおさらに、本発明の化合物とプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。 本発明は、さらに、本発明の化合物とヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。] [0102] 本発明は、なおさらに、本発明の化合物とアルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。] [0103] 本発明は、さらに、本発明の化合物とムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組み合わせに関する。] [0104] 本発明は、なおさらに、本発明の化合物とベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロール、またはそのキラル鏡像体の組み合わせに関する。] [0105] 本発明は、さらに、本発明の化合物とクロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。 本発明は、なおさらに、本発明の化合物とグルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組み合わせに関する。] [0106] 本発明は、さらに、本発明の化合物と核ホルモン受容体、例えばＰＰＡＲを調節する薬剤の組み合わせに関する。] [0107] 本発明は、なおさらに、本発明の化合物と免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。] [0108] 本発明は、さらに、本発明の化合物と他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。] [0109] 本発明は、なおさらに、本発明の化合物とアミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類の組み合わせとの組み合わせに関する。] [0110] 本発明は、さらに、本発明の化合物と抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウィルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。] [0111] 本発明は、なおさらに、本発明の化合物と心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、ａｎアンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。] [0112] 本発明は、さらに、本発明の化合物とＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。] [0113] 本発明は、なおさらに、本発明の化合物と急性または慢性疼痛の処置剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバロプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。] [0114] 本発明は、さらに、本発明の化合物と非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。 本発明の化合物は、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。] [0115] 本発明は、なおさらに、本発明の化合物と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−またはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばNKP-608C、SB-233412(タルネタント)またはD-4418；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばUT-77またはZD-0892；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の機能を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳ；または(xxviii)グルココルチコイド受容体アゴニストの組み合わせに関する。] [0116] さらなる局面において、本発明は、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および下記から独立して選択される１種以上の薬剤の組み合わせ(例えばＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置用)を提供する： ・非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト； ・選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト(例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール)； ・ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばＰＤＥ４阻害剤)； ・プロテアーゼ阻害剤(例えば好中球エラスターゼまたはマトリックスメタロプロテアーゼＭＭＰ−１２阻害剤)； ・グルココルチコイド； ・抗コリン剤； ・ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；および ・キナーゼ機能(例えばキナーゼｐ３８またはＩＫＫ)の阻害剤。] [0117] 本発明は、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、および ・非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト； ・選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト； ・ホスホジエステラーゼ阻害剤； ・プロテアーゼ阻害剤； ・グルココルチコイド； ・抗コリン剤； ・ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または ・キナーゼ機能の阻害剤； である第２成分の製剤を組み合わせて含む、治療において同時に、連続的にまたは別々に使用するための、医薬品も提供する。] [0118] 他の局面において、本発明は、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、および ・非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト； ・選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト； ・ホスホジエステラーゼ阻害剤； ・プロテアーゼ阻害剤； ・グルココルチコイド； ・抗コリン剤； ・ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または ・キナーゼ機能の阻害剤； である第２活性成分の製剤、および、それを必要とする患者へのこれらの製剤の同時の、連続的なまたは別々の投与のための指示書を含む、キットを提供する。] [0119] 本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた癌の処置の既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適切な薬物は次のものを含む： (ｉ)内科的腫瘍学において使用される抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；] [0120] (ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；] [0121] (iii)癌細胞侵襲を阻止する薬物(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；] [0122] (iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；] [0123] (ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示された化合物)、または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；] [0124] (vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物；] [0125] (vii)アンチセンス治療で使用される薬物、例えば上記標的の一つに指向するもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；] [0126] (viii)遺伝子治療法、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換する方法、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を高めるための方法、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用する薬物；または] [0127] (ix)免疫治療法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボでの方法、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用した方法、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用した方法および抗イディオタイプ抗体を使用した方法で使用される薬物。] [0128] 本発明を、ここで、下記非限定的実施例を参照して説明し、ここで： (ｉ)１ＨＮＭＲデータは、示されているとき、特記しない限り、主要構造決定的プロトンのデルタ値の形で引用され、その形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)であり、溶媒として過重水素化ｄ６−ＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)またはＣＤＣｌ３を使用して、３００MHzまたは４００MHzで測定する； (ii)マススペクトル(ＭＳ)は、７０エレクトロン・ボルトの電子エネルギーで、直接暴露プローブを使用して化学イオン化(ＣＩ)モードで行った。記載されているとき、イオン化はエレクトロスプレーイオン化(ＥＳ)、または大気圧化学イオン化(ＡＰＣＩ)、またはＥＳイオン化とＡＰＣＩの組み合わせであるマルチモードイオン化で行った。ｍ／ｚの値を示すとき、一般に親質量を示すイオンのみを報告し、言及するマスイオンは陽または陰マスイオンである：[Ｍ]＋、[Ｍ＋Ｈ]＋または[Ｍ−Ｈ]−； (iii)実施例および製造法の表題および副題化合物は、CambridgeSoft CorporationからのIUPAC name program Struct = Name 9.0.7を使用して命名した。 (iv)特記しない限り、逆相ＨＰＬＣを、全てWaters Corp.から入手可能なSymmetry(登録商標)、NovaPak(登録商標)またはXterra(登録商標)逆相シリカカラムを使用して行った；そして] [0129] (vi)、次の略語を使用する：] [0130] 中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−２−({[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチル]アミノ}−カルボニル)ピペリジン−１−カルボキシレート ａ) Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヨード−(Ｌ)−フェニルアラニンアミド Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヨード−(Ｌ)−フェニルアラニン[Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9, 503](１２.７３ｇ)をＤＭＦ(１２０mL)に溶解し、得られた溶液にＮ−エチル−モルホリン(６.２mL)および２−(１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(１０.４５ｇ)を添加した。反応混合物を室温で０.５時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。水性アンモニア(３５％、３.６mL)を添加し、混合物を一夜で室温にした。反応混合物を水(８００mL)に注ぎ、形成した沈殿を濾過により除去し、乾燥させて、副題化合物(１０.３ｇ)を白色固体として得た。 1H NMR(299.947MHz, d6-DMSO) δ 7.62(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36(s, 1H), 7.07(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.80(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.10 - 4.00(m, 1H), 2.94 - 2.86(m, 1H), 2.73 - 2.62(m, 1H), 1.30(s, 9H) m/z 389 [M-H]-] [0131] ｂ) ４−ヨード−(Ｌ)−フェニルアラニンアミド Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヨード−(Ｌ)−フェニルアラニンアミド(４.２４ｇ)をＤＣＭ(２０mL)に溶解し、溶液に、ＴＦＡ(２０mL)を添加した。反応混合物を室温で０.５時間撹拌し、次いで減圧下濃縮乾固した。得られた粗物質をＳＣＸカートリッジに載せた。非塩基性不純物をＤＣＭおよびメタノールの１：１混合物で洗い流し、次いでカートリッジをメタノール中１０％アンモニアで溶出した。後者からの溶離剤を濃縮乾固して、遊離塩基の副題化合物(３ｇ)を白色固体として得た。 1H NMR(299.947MHz, d6-DMSO) δ 7.63 - 7.59(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.04(dt, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 6.94(s, 1H), 3.32 - 3.28(m, 1H), 2.84(dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 2.60 - 2.53(m, 1H), 1.68(s, 2H)。 m/z 291 [M+H]+] [0132] ｃ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((Ｓ)−１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート ４−ヨード−(Ｌ)−フェニルアラニンアミド(２ｇ)、(２Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−２−カルボン酸(２.４ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(３mL)をＤＭＦ(１０mL)に溶解し、溶液に、２−(１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(３.３ｇ)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(２００mL)で希釈し、次いで水(２５０mL)および塩水(４×２５０mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(２.８８ｇ)を油状物として得た。 1H NMR(299.946MHz, CDCl3) δ 7.63(dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 2H), 6.98(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 6.49(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.18 - 6.04(m, 1H), 5.48(s, 1H), 4.77 - 4.62(m, 2H), 3.90 - 3.78(m, 1H), 3.15 - 3.00(m, 2H), 2.43 - 2.31(m, 1H), 2.24 - 2.14(m, 1H), 1.68 - 1.43(m, 14H)。 m/z 401 [M-BOC+H]+] [0133] ｄ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((Ｓ)−１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート(２.８８ｇ)をＤＣＭ(４０mL)に溶解し、溶液に、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル水酸化アンモニウム(３.４２ｇ)を添加した。反応混合物を窒素下、室温で一夜撹拌し、次いで真空濃縮した。粗物質をイソヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(２.７ｇ)を白色固体として得た。 1H NMR(299.946MHz, CDCl3) δ 7.68(dt, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 7.02 - 6.99(m, 2H), 6.54(s, 1H), 5.20 - 5.08(m, 1H), 4.68(s, 1H), 3.94(s, 1H), 3.15 - 2.96(m, 2H), 2.49 - 2.32(m, 1H), 2.24 - 2.14(m, 1H), 1.67 - 1.32(m, 14H)。 m/z 482 [M-H]-] [0134] 中間体２：(Ｓ)−４'−(２−アミノ−２−シアノエチル)ビフェニル−３−カルボニトリル ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチルカルバメート ＤＣＭ(１５０mL)中のトリエチルアミン(４３.２mL)を、窒素下、冷水浴中撹拌し、ＤＣＭ(２００mL)中のメチルクロロスルホニルカルバメート(２１.０１ｇ)を滴下した。添加が完了したら、冷水浴を除き、混合物を室温で３０分間撹拌した。(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(１８.９ｇ)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をイソヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチルカルバメート(１６.４６ｇ)を得た。 1H NMR(299.946MHz, CDCl3) δ 7.70(dt, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 7.03(d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.89 - 4.67(m, 2H), 3.02(m, 2H), 1.44(s, 9H)。] [0135] ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−２−(３'−シアノビフェニル−４−イル)エチルカルバメート ジオキサン(１００mL)中の３−シアノフェニルボロン酸(４.７４ｇ)、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチルカルバメート(１０ｇ)およびビス[ビス(１,２−ジフェニルホスフィノ)−エタン]パラジウム(０)(０.２４３ｇ)の溶液を、窒素下、１０分間撹拌した。水(３０mL)中の炭酸カリウム(７.４３ｇ)の溶液を添加し、得られた溶液を７５℃で３時間撹拌した。冷却混合物を塩水を含む水に注ぎ、酢酸エチル(３×１５０mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩水(３×５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカに吸着させた。粗生成物をイソヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−２−(３'−シアノビフェニル−４−イル)エチルカルバメート(８.４２ｇ)を薄黄色固体として得た。 1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.86(s, 1H), 7.80(dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.65(dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.53(m, 3H), 7.41(d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.94 - 4.74(m, 2H), 3.17(dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 3.11(dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 1.45(s, 9H)。] [0136] ｃ) (Ｓ)−４'−(２−アミノ−２−シアノエチル)ビフェニル−３−カルボニトリル ギ酸(１００mL)中の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−２−(３'−シアノビフェニル−４−イル)エチルカルバメート(８.４ｇ)の懸濁液を撹拌し、５０℃で１０分間加熱した。混合物を真空濃縮した。粗物質をメタノール(１０mL)に溶解し、５０ｇ ＳＣＸカートリッジに載せた。不純物をメタノール(１００mL)で洗い流し、廃棄した。生成物を１Ｎ メタノール性アンモニア(１５０mL)で溶出し、真空蒸発させた。残留物をさらに酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)−４'−(２−アミノ−２−シアノエチル)ビフェニル−３−カルボニトリル(３.３２ｇ)を得た。 1H NMR(299.946MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.77(m, 2H), 7.65(dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.52(m, 3H), 7.43(d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.05 - 3.94(m, 1H), 3.18 - 3.03(m, 2H), 1.73 - 1.63(m, 2H)] [0137] 中間体３：(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)プロパンニトリル (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチルカルバメート(１.４ｇ)およびギ酸(３mL)を合わせ、５０℃で１０分間加熱した。溶媒を真空で除去し、粗物質をＳＣＸカートリッジに載せた。非塩基性不純物をメタノールで洗い流し、次いで生成物をメタノール中１０％アンモニアで溶出した。溶媒を真空で除去して、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)プロパンニトリル(０.９００ｇ)を得た。 1H NMR(399.826MHz, d6-DMSO) δ 7.68(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.93(dd, J = 7.9, 6.9 Hz, 1H), 3.39 - 3.28(m, 2H), 2.92 - 2.80(m, 2H)。] [0138] 中間体４：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノ−３'−フルオロビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−２−(４'−シアノ−３'−フルオロビフェニル−４−イル)エチルカルバメート ジオキサン(１０mL)に溶解した４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸(０.７３６ｇ)の溶液を、撹拌しているジオキサン(２０mL)中の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチルカルバメート(１.５１ｇ)およびビス[ビス(１,２−ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(０)(０.０３７ｇ)の溶液に窒素下添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した。水(５mL)中の炭酸カリウム(１.１２１ｇ)の溶液を添加し、得られた溶液を７５℃で３時間撹拌した。冷却した混合物を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル(１５０mL)に取り込み、飽和塩水(３×５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカに吸着させた。粗生成物をイソヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を無色固体として得た(０.５６８ｇ)。 1H NMR(299.946MHz, CDCl3) δ 7.70(dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 1H), 7.59(dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.49(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 6.2, 1.6 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.94 - 4.76(m, 2H), 3.23 - 3.06(m, 2H), 1.45(s, 9H)] [0139] ｂ) (Ｓ)−４'−(２−アミノ−２−シアノエチル)−３−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−２−(４'−シアノ−３'−フルオロビフェニル−４−イル)エチルカルバメート(０.５８０ｇ)をギ酸(８mL)中で撹拌し、５０℃で１０分間加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、メタノールに溶解し、１０ｇＳＣＸカラムに載せた。カラムをメタノールで洗浄し、次いでメタノール中１０％アンモニアで溶出した。溶出液を蒸発させて、固体を得た(０.３３５ｇ)。 1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.69(dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 7.58(dt, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 7.47(dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42(dd, J = 10.1, 1.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.96(m, 1H), 3.15 - 3.05(m, 2H), 1.66(s, 2H)] [0140] ｃ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノ−３'−フルオロビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボキシレート ＤＭＦ中プロパンホスホン酸無水物(０.９６４ｇ)(Ｔ３Ｐ)の５０％溶液を、撹拌しているＤＭＦ(３mL)中の (Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−２−カルボン酸(０.２９０ｇ)、(Ｓ)−４'−(２−アミノ−２−シアノエチル)−３−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル(０.３３５ｇ)およびトリエチルアミン(０.８８０mL)の溶液に０℃で添加した。得られた溶液をＲＴに温め、１８時間撹拌した。混合物を水および塩水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をイソヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノ−３'−フルオロビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレートを無色固体として得た(０.４４３ｇ)。 1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.70(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.38(m, 3H), 5.26 - 5.15(m, 1H), 4.72 - 4.65(m, 1H), 4.04 - 3.88(m, 1H), 3.22 - 3.11(m, 2H), 2.58 - 2.40(m, 1H), 2.25 - 2.15(m, 2H), 1.69 - 1.58(m, 4H), 1.45(s, 9H)。] [0141] 中間体５ (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((Ｓ)−２−(６−ブロモピリジン−３−イル)−１−シアノエチルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−(６−ブロモピリジン−３−イル)プロパノエート 特許ＷＯ２００６／１２７９４８に詳述された方法に従い製造。 四塩化炭素(１５０mL)中の２−ブロモ−５−メチルピリジン(１０.２９ｇ)およびＮ−ブロモスクシンイミド(５.３２ｇ)のスラリーに、ＡＩＢＮ(２００mg)を添加し、反応容器を窒素でパージした。反応混合物を１.５時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、２−ブロモ−５−(ブロモメチル)ピリジン(４ｇ)を得た。これを、ｔｅｒｔ−ブチル２−(ジフェニルメチレンアミノ)アセテート(４.７１ｇ)および(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−((Ｒ)−アリルオキシ(キノリン−４−イル)メチル)−１−(アントラセン−９−イルメチル)−５−ビニル−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(１.０７３ｇ)と共にＤＣＭ(１００mL)に溶解し、溶液を窒素下−７８℃に冷却した。２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチル−ペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン(５mL)を５分間にわたり滴下し、混合物を−７８℃で７時間撹拌し、次いで一夜でＲＴに到達させた。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチルを塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた物質(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(６−ブロモピリジン−３−イル)−２−(ジフェニルメチレンアミノ)プロパノエート(６ｇ)をＴＨＦ(７５mL)に溶解し、溶液に、水(７５mL)中のクエン酸(２２ｇ)を添加した。混合物を６時間激しく撹拌し、次いで真空濃縮し、ＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジを水、次いでメタノールで洗浄した。生成物をメタノール中１０％アンモニアで溶出した。溶媒を真空で除去して、副題化合物(４.０ｇ)。 m/z 301/303 [M+H]+] [0142] ｂ) (Ｓ)−２−アミノ−３−(６−ブロモピリジン−３−イル)プロパン酸 (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−(６−ブロモピリジン−３−イル)プロパノエート(４ｇ)をＤＣＭ(２０mL)に溶解し、得られた溶液をＴＦＡ(２０mL)で処理した。混合物を０.５時間撹拌し、真空濃縮し、トルエンと共沸蒸留し、ＮＨ２−シリカカートリッジに載せた。非酸性不純物をアセトニトリルで溶出し、次いで所望の生成物をアセトニトリル中１０％酢酸で溶出した。溶媒を真空で除去して、副題化合物(２.５ｇ)を得た。 m/z 245/257 [M+H]+] [0143] ｃ) (Ｓ)−３−(６−ブロモピリジン−３−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸 ジオキサン(２０mL)中の(Ｓ)−２−アミノ−３−(６−ブロモピリジン−３−イル)プロパン酸(２.４ｇ)のスラリーを０℃に冷却し、水酸化ナトリウム(１９.５９mL、１Ｍ)、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(２.７３mL)を添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いでＲＴで２時間撹拌した。反応混合物のｐＨを確認し、１滴の水酸化ナトリウム(１Ｍ)の添加によりｐＨ９とした。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。水を、２Ｍ塩酸でｐＨ２−３にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、副題化合物(１.８２ｇ)を得た。 1H NMR(399.826MHz, d6-DMSO) δ 8.25(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.09(m, 1H), 3.08 - 3.01(m, 1H), 2.84 - 2.76(m, 1H), 1.30(s, 9H)1共鳴不可視(酸)。] [0144] ｄ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−(６−ブロモピリジン−３−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート (Ｓ)−３−(６−ブロモピリジン−３−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(１.７２ｇ)、Ｎ−エチルモルホリン(１.２６１mL)およびＴＢＴＵ(２.４ｇ)をＤＭＦ(５mL)中で合わせ、溶液を室温で０.５時間撹拌し、次いでそれを０℃に冷却した。水性８８０アンモニア(０.８２７mL)を添加し、混合物を一夜でＲＴに到達させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、副題化合物(１.５ｇ)を得た。] [0145] ｅ) (Ｓ)−２−アミノ−３−(６−ブロモピリジン−３−イル)プロパンアミド (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−(６−ブロモピリジン−３−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(１.５ｇ)をＤＣＭ(２０mL)に溶解し、溶液に、ＴＦＡ(１０mL)を添加した。反応混合物を０.５時間撹拌し、次いで真空濃縮した。粗物質をメタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジに載せた。非塩基性不純物をメタノールで洗い流し、次いで生成物をメタノール中１０％アンモニアで溶出して、副題化合物(１.０ｇ)を得た。 1H NMR(399.826MHz, d6-DMSO) δ 8.22(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60(dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 6.98(s, 1H), 3.37 - 3.27(m, 1H), 2.86(dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 2.62(dd, J = 13.6, 8.2 Hz, 1H), 1.91(s, 2H)] [0146] ｆ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((Ｓ)−１−アミノ−３−(６−ブロモピリジン−３−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート ＤＭＦ(３mL)中の(Ｓ)−２−アミノ−３−(６−ブロモピリジン−３−イル)プロパンアミド(１ｇ)、(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−２−カルボン酸(０.９３９ｇ)およびトリエチルアミン(２.８６mL)を、窒素下、０℃で撹拌した。２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド(３.１３ｇ)を添加し、０℃での撹拌を１時間続けた。反応混合物をＲＴに到達させ、次いでそれを酢酸エチルで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、副題化合物(１.７４０ｇ)を得た。 m/z 355/357 [M+H]+] [0147] ｇ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((Ｓ)−２−(６−ブロモピリジン−３−イル)−１−シアノエチルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート ＤＣＭ(５mL)中のトリエチルアミン(３.４６mL)を、窒素下撹拌し、溶液に、ＤＣＭ(５mL)中のメチルクロロスルホニルカルバメート(１.６５８ｇ)の溶液を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＤＣＭ(５mL)中の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((Ｓ)−１−アミノ−３−(６−ブロモピリジン−３−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１.７４ｇ)の溶液を添加した。撹拌を一夜続けた。反応混合物を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をイソヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１.２ｇ)を白色固体として得た。 1H NMR(299.947MHz, d6-DMSO) δ 8.64(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.31 - 8.27(m, 1H), 7.73 - 7.66(m, 1H), 7.61(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.16 - 5.07(m, 1H), 4.58 - 4.33(m, 1H), 3.80 - 3.69(m, 1H), 3.23 - 3.11(m, 2H), 2.88 - 2.77(m, 1H), 1.96 - 1.86(m, 1H), 1.58 - 1.20(m, 13H), 1.06 - 0.90(m, 1H)] [0148] 中間体６：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−(４−ブロモフェニル)−１−(メトキシカルボニル)シクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート ａ) ５−(４−ブロモベンジリデン)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルヘキサデカン−１−アミニウムブロマイド(１５.７６ｇ)、４−ブロモベンズアルデヒド(８０ｇ)および２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン(６８.６ｇ)の混合物を加熱し、６０℃で１時間撹拌し、その間に固体が液体から沈殿した。混合物を室温に冷却した。固体を濾過により回収し、冷水(６００mL)で洗浄した。真空で５０℃で乾燥させて、５−(４−ブロモベンジリデン)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン(１０８ｇ)を無色固体として得た。 1H NMR(299.946MHz, CDCL3) δ 8.35(s, 1H), 7.94(dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 2H), 7.63(d, J = 15.5 Hz, 2H), 1.85(s, 6H)。] [0149] ｂ) １−(４−ブロモフェニル)−６,６−ジメチル−５,７−ジオキサスピロ[２.５]オクタン−４,８−ジオン ＤＭＦ(２０mL)中の冷却している５−(４−ブロモベンジリデン)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン(１.４８ｇ)の溶液に、０−５℃で、ＤＭＦ(２０mL)中、水素化ナトリウム(油中６０％)(０.２０９ｇ)、トリメチルスルフオキソニウムアイオダイド(１.１５２ｇ)から室温で調製したジメチルスルフオキソニウム−メチリド溶液を滴下した。添加が完了したら、混合物をこの温度でさらに２０分間撹拌した。混合物を次いで氷／水および酢酸エチルの撹拌している混合物に注意深く添加した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩水でよく洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および蒸発により粗生成物を得た。このサンプルを、次いで酢酸エチル：イソヘキサン(３：１)の混合物から再結晶して、副題化合物(０.６７０ｇ)を無色固体として得た。 1H NMR(299.946MHz, CDCL3) δ 7.48(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.39(t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.63(dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 2.55(ddd, J = 9.5, 4.9, 0.6 Hz, 1H), 1.73(d, J = 9.8 Hz, 6H)。] [0150] ｃ) (Ｅ)−２−(４−ブロモフェニル)−１−(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸 メタノール(５mL)中の１−(４−ブロモフェニル)−６,６−ジメチル−５,７−ジオキサスピロ[２.５]オクタン−４,８−ジオン(０.４３７ｇ)の懸濁液に、メタノール(１００mL)中水酸化カリウム(０.７５ｇ)から製造した貯蔵溶液(１０mL)を添加した。添加後、透明溶液を得て、この混合物を１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物を水に取り込み、濾過し、次いで濾液を１Ｎ塩酸の添加によりｐＨ３に酸性化した。油状沈殿を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および蒸発により、副題化合物(０.３５０ｇ)を無色ガム状物として得た。 1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.42(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.26(t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.43(dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 2.18(dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 酸共鳴不在。] [0151] ｄ) (Ｚ)−メチル２−(４−ブロモフェニル)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボキシレート(carboxylatete) トルエン(３００mL)およびｔｅｒｔ−ブタノール(３００mL)の混合物中のジフェニルホスホロアジデート(７.５９ｇ)、２−(４−ブロモフェニル)−１−(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(７.５ｇ)、トリエチルアミン(３.８４mL)の混合物を８５℃で１０時間加熱した。混合物を水で希釈し、混合物をエーテルで抽出し、５％水性クエン酸、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を１：１ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、メチル２−(４−ブロモフェニル)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロ−プロパンカルボキシレート(４.６０ｇ)を無色固体として得た。 1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.43(dt, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.06(d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.58(s, 1H), 3.78(s, 3H), 2.92(t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.13 - 2.02(m, 1H), 1.75 - 1.65(m, 1H), 1.35(s, 9H)。] [0152] ｅ) (Ｚ)−メチル１−アミノ−２−(４−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレートヒドロクロライド ジオキサン(１０mL)中の(Ｚ)−メチル２−(４−ブロモフェニル)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロ−プロパンカルボキシレート(０.２３ｇ)の溶液に、ジオキサン溶液中４.０Ｍ塩化水素(１０mL)を添加し、混合物を１時間、ＲＴで静置した。混合物を蒸発乾固し、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、ベージュ色固体。これを回収し、乾燥させて、副題化合物(０.１６１ｇ)を得た。 1H NMR(399.826MHz, d6-DMSO) δ 8.72(s, 3H), 7.47(dd, J = 63.6, 8.2 Hz, 4H), 3.78(s, 3H), 3.02(t, J = 9.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.89(m, 2H)。] [0153] ｆ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−(４−ブロモフェニル)−１−(メトキシカルボニル)−シクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート ＤＭＦ(１０mL)中の(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−２−カルボン酸(０.１１６ｇ)の溶液に、ヒューニッヒの塩基(０.２４０mL)、続いてＨＡＴＵ(０.１９２ｇ)を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。この溶液に、(Ｚ)−メチル１−アミノ−２−(４−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレートヒドロクロライド(０.１４０ｇ)を一度に添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をエーテルで抽出し、水および塩水でよく洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を５０％ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、２個のジアステレオマーを得た。純粋フラクションを蒸発乾固して、表題化合物(０.０５２ｇ)を得た。 1H NMR(299.947MHz, d6-DMSO) δ 7.91(s, 1H), 7.26(dd, J = 79.7, 8.2 Hz, 4H), 4.32(s, 1H), 3.72 - 3.52(m, 4H), 3.10 - 2.94(m, 1H), 2.78(t, J = 28.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.53(m, 3H), 1.44 - 1.03(m, 14H)。] [0154] 立体化学割り当てに関する注意 中間体６の立体化学は既知化合物の誘導体化により割り当てた[Mapelli, C.; Kimura, H.; Stammer, Charles H. Synthesis of four diastereomeric enkephalins incorporating cyclopropyl phenylalanine. International Journal of Peptide & Protein Research 1986, 28(4), 347-59]。] [0155] (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−(４−ブロモフェニル)−１−(メトキシカルボニル)−シクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート ａ) (１Ｒ,２Ｒ)−メチル１−アミノ−２−(４−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレートヒドロクロライド ｂ) (１Ｓ,２Ｓ)−メチル１−アミノ−２−(４−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレートヒドロクロライド (Ｚ)−メチル１−アミノ−２−(４−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレートヒドロクロライドラセミ体(１.３ｇ)を、非希釈(neat)メタノールで溶出するCHRIRALPAK AD-Hカラムで分割して、立体化学が割り当てられていない個々の鏡像体を得た。 サンプル(ｂ)キラル純度９７.９６％およびサンプル(ａ)８６.２１％(１３.７９％他の鏡像体)。] [0156] ａ) (１Ｒ,２Ｒ)−メチル１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレート メタノール(２０mL)中の(１Ｒ,２Ｒ)−メチル１−アミノ−２−(４−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレートヒドロクロライド(１２０mg)およびパラジウム炭素(１０％)(４７.３mg)の混合物を５バールの水素で４８時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物をPhenomenex Geminiカラムの分取ＨＰＬＣで、９５−５％勾配のアセトニトリル中水性０.１％アンモニアを溶離剤として使用して精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、(１Ｒ,２Ｒ)−メチル１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレート(１８mg)を無色油状物として得た。 1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.22(m, 5H), 3.77(s, 3H), 2.83(dd, J = 9.4, 7.8 Hz, 1H), 1.84(dd, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 1.57(s, 2H), 1.44(dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H)。] [0157] ｂ) (１Ｒ,２Ｒ)−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸ヒドロクロライド (１Ｒ,２Ｒ)−メチル１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレート(１４mg)、水(４mL)および塩酸(３７％ｗ／ｖ、６mL)の混合物を６時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を回収し、乾燥させて、副題化合物(１４mg)を無色固体として得た。 光学回転：[α]Ｄ＝＋８２.２３、５８９nm、溶媒水、ｃ＝１.３６２ｇ／mL キラル純度８６.２１％(１３.７９％(１Ｓ,２Ｓ)鏡像体含有) 1H NMR(399.825MHz, D2O) δ 7.50 - 7.40(m, 5H), 3.27(t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.05(dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 1.90(t, J = 7.6 Hz, 1H)。 文献値：[α]Ｄ＝＋１００(ｃ＝０.７、水)。 Mapelli, C.; Kimura, H.; Stammer, Charles H. Synthesis of four diastereomeric enkephalins incorporating cyclopropyl phenylalanine. International Journal of Peptide & Protein Research 1986, 28(4), 347-59。 文献とこのサンプルの回転を比較し、前の前駆体に(１Ｒ,２Ｒ)立体化学が割り当てられた。] [0158] (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−(４−ブロモフェニル)−１−(メトキシカルボニル)シクロプロピル−カルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート ＤＭＦ(３mL)中の(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−２−カルボン酸(９.０５mg)の溶液に、ヒューニッヒの塩基(０.０１９mL)、続いてＨＡＴＵ(１５mg)を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。この溶液に(１Ｒ,２Ｒ)−メチル１−アミノ−２−(４−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレートヒドロクロライド(１１mg)を一度に添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をジエチルエーテルで抽出し、水および塩水でよく洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。サンプルを小シリカプラグを通し／ジエチルエーテルで溶出して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−(４−ブロモフェニル)−１−(メトキシカルボニル)シクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート(６mg)を無色油状物として得た。 ＮＭＲおよびＴＬＣは中間体６に対応し、それゆえ中間体６に(１Ｒ,２Ｒ)立体化学を割り当てることができた。] [0159] 中間体７：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((１Ｓ,２Ｓ)−２−(４−ブロモフェニル)−１−(メトキシカルボニル)シクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート 中間体６、工程(ｆ)から得た。 1H NMR(299.947MHz, d6-DMSO) δ 7.77(s, 1H), 7.39(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.40(s, 1H), 3.70(s, 1H), 3.63(s, 3H), 2.98(t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.67(t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.87(d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.67(m, 2H), 1.46 - 0.99(m, 14H)。] [0160] 中間体８：(１Ｒ,２Ｒ)−２−(４−ブロモフェニル)−１−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−２−カルボキサミド)シクロプロパンカルボン酸 ＴＨＦ(４５mL)および水(３０mL)中の撹拌している(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−(４−ブロモフェニル)−１−(メトキシカルボニル)−シクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート(３ｇ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.２９８ｇ)を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を０.１Ｎ ＨＣｌ(水性)および酢酸エチルに分配し、水性相をさらに２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空濃縮して、表題化合物(２.９０ｇ)を白色固体として得た。 1H NMR(399.826MHz, d6-DMSO) δ 12.46(s, 1H), 7.99(s, 0.5H), 7.95(s, 0.5H), 7.43 - 7.35(m, 2H), 7.13(d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.46(s, 0.5H), 4.34(s, 0.5H), 3.74 - 3.66(m, 0.5H), 3.63 - 3.53(m, 0.5H), 3.32(s, 1H), 2.99 - 2.89(m, 1H), 2.74 - 2.63(m, 0.5H), 2.58 - 2.49(m, 0.5H), 1.89 - 1.82(m, 1H), 1.76 - 1.66(m, 2H), 1.37(s, 4.5H), 1.27(s, 4.5H), 1.21 - 0.82(m, 4H)；回転異性体の１：１混合物。 m/z [M-BOC+H]+ = 367, 369; [M-H]- = 465, 467。] [0161] 中間体９：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−(４−ブロモフェニル)−１−カルバモイル−シクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート (１Ｒ,２Ｒ)−２−(４−ブロモフェニル)−１−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−２−カルボキサミド)シクロプロパンカルボン酸(３ｇ)をＤＭＦ(１７mL)に溶解し、溶液に、Ｎ−エチルモルホリン(１.２１９mL)、続いてＴＢＴＵ(３.０９ｇ)を添加した。反応混合物をＲＴで２０分間撹拌し、次いでそれを０℃に冷却した。水性アンモニア(１.４６１mL)を添加し、混合物を１時間にわたりＲＴに到達させた。反応は〜７０％進行しているように見え、故にそれをさらに２時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳではほとんど変化せず、故にさらにＴＢＴＵ(４００mg)およびアンモニア(０.３mL)を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび希釈した塩水に分配し、さらに２回酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物(２.７５ｇ)を薄ガム状物として得た。 ｍ／ｚ [Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ]＋＝３６６、３６８。] [0162] 中間体１０：(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−(４−ブロモフェニル)−１−シアノシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート ＤＣＭ(５０mL)中のトリエチルアミン(５.２６mL)を、窒素下、冷水浴中で撹拌し、メチルクロロスルホニルカルバメート(２.５６ｇ)を少しずつ添加した。添加が完了したら、冷水浴を除き、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭ(６０mL)中の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−(４−ブロモフェニル)−１−カルバモイルシクロプロピルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート(２.７５ｇ)を滴下し、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を１：２から１：１酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを真空濃縮して、表題化合物(２.２ｇ)を無色ガム状物として得た。 1H NMR(399.826MHz, d6-DMSO) δ 8.44(s, 1H), 7.46(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18(d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.46 - 4.30(m, 1H), 3.71 - 3.53(m, 1H), 3.05(t, J = 9.1 Hz, 2H), 2.44 - 2.29(m, 1H), 1.97(d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.77(d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.40 - 1.26(m, 10H), 1.17(t, J = 7.7 Hz, 2H), 0.79 - 0.66(m, 1H)。 m/z [M-BOC+H]+ = 348, 350; [M-H]- = 446, 448。] [0163] 中間体１２：ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−２−({[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(３−ヨードフェニル)エチル]アミノ}−カルボニル)ピペリジン−１−カルボキシレート 中間体１に使用したのと類似の方法を使用して、特許ＷＯ２００５０５８９４３に製造法が記載されたＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−ヨード−(Ｌ)−フェニルアラニンから製造した。] [0164] 実施例 方法１ 実施例１：(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキシ−アミドトリフルオロアセテート (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.１５ｇ)およびビス[ビス(１,２−ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(０)(２.８０mg)をＴＨＦ(２.５mL)に溶解し、窒素下に撹拌した。メタノール(０.５mL)中の３−クロロフェニルボロン酸(０.０６３ｇ)を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。炭酸カリウム(２Ｍ、０.３１０mL)を添加し、反応混合物を７５℃で一夜加熱した。粗反応混合物ををIsolute(登録商標)ＨＭ−Ｎカートリッジに注ぎ、生成物をＤＣＭで溶出した。ＤＣＭを減圧下の蒸発により除去し、残留物をギ酸(５mL)に溶解した。酸性溶液を５０℃で０.５時間加熱し、次いで真空濃縮した。粗物質をメタノール(５mL)に溶解し、１０ｇ ＳＣＸカートリッジに載せた。不純物をメタノール(２００mL)で洗い流し、廃棄した。生成物を１Ｎ メタノール性アンモニア(２００mL)で溶出し、真空蒸発させて、白色固体を得た。これを溶離剤としてアセトニトリル中９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡを使用するWaters X-Bridgeカラムの分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物のＴＦＡ塩(０.０７ｇ)を白色固体として得た。 1H NMR(299.947MHz, d6-DMSO) δ 9.30(d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.03 - 8.93(m, 1H), 8.83 - 8.67(m, 1H), 7.75 - 7.62(m, 4H), 7.53 - 7.39(m, 4H), 5.06(q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.72(m, 2H), 3.00 - 2.86(m, 1H), 2.09 - 2.01(m, 1H), 1.81 - 1.41(m, 6H) m/z 368 [M+H]+] [0165] 方法２ 実施例２：(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−(ピペリジン−１−イルメチル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドジ−トリフルオロアセテート (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.１５０ｇ)およびビス[ビス(１,２−ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(０)(２.８０mg)をジオキサン(５.０mL)に溶解し、窒素下撹拌した。１−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンジル)ピペリジンヒドロクロライド(０.１５７ｇ)を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。炭酸カリウム(２Ｍ、０.４６６mL)を添加し、反応混合物を７５℃で一夜加熱した。粗反応混合物をIsolute HM-Nカートリッジに注ぎ、生成物をＤＣＭで溶出した。ＤＣＭを減圧下の蒸発により除去し、粗残留物をギ酸(５mL)に溶解した。この酸性溶液を５０℃で０.５時間加熱し、次いで真空濃縮した。粗生成物を溶離剤としてアセトニトリル中９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡを使用するSunfireカラムのＲＰＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物のＴＦＡ塩(０.０６ｇ)を白色固体として得た。 1H NMR(399.826MHz, d6-DMSO) δ 9.73(s, 1H), 9.38(d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.09 - 9.02(m, 1H), 8.82 - 8.73(m, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.66(m, 2H), 7.56(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.43(m, 3H), 5.05(q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.35(d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.83 - 3.75(m, 1H), 3.36(d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.18(m, 3H), 2.96 - 2.86(m, 3H), 2.10 - 2.04(m, 1H), 1.86 - 1.75(m, 3H), 1.73 - 1.31(m, 8H) m/z 431 [M+H]+] [0166] 方法３ 実施例３：(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピロリジン−２−カルボキサミド ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((Ｓ)−２−(ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチルカルバモイル)ピロリジン−１−カルボキシレート プロパンホスホン酸無水物(Ｔ３Ｐ、ＤＭＦ中５０％、３４４mg)の溶液を、撹拌しているＤＭＦ(３mL)中の(Ｓ)−２−アミノ−３−(ビフェニル−４−イル)プロパンニトリル(１００mg)、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(Ｌ)−プロリン(１０７mg)およびトリエチルアミン(０.３１４mL)の溶液に２０℃で添加した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。水(１５mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(３×５mL)で抽出した。有機物を飽和塩水(５×５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、副題化合物(１７８mg)を得た。 1H NMR(299.946MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.54(m, 4H), 7.48 - 7.41(m, 2H), 7.39 - 7.29(m, 3H), 5.27 - 5.04(m, 1H), 4.33 - 4.18(m, 1H), 3.56 - 3.23(m, 2H), 3.22 - 3.04(m, 2H), 2.52 - 2.06(m, 1H), 1.92 - 1.68(m, 3H), 1.45(s, 9H)。] [0167] ｂ) (Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピロリジン−２−カルボキサミド ギ酸(５mL)中の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((Ｓ)−２−(ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチルカルバモイル)ピロリジン−１−カルボキシレート(１７８mg)の溶液を撹拌し、５０℃で１０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗物質をメタノール(２mL)に溶解し、１０ｇ ＳＣＸカートリッジに載せた。不純物をメタノール(２０mL)で洗い流し、廃棄した。生成物を０.７Ｎ メタノール性アンモニア(１５mL)で溶出し、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチル(３mL)でトリチュレートし、固体を回収し、少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(９２mg)を得た。 1H NMR(399.826MHz, d6-DMSO) δ 8.64(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.58(m, 4H), 7.46(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.33(m, 3H), 5.05 - 4.97(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.20(d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.85(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.67(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.53 - 1.31(m, 3H)。] [0168] 実施例４：(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(４−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−シアノエチル)−ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート 方法１、実施例１に記載の方法に準じて製造。 1H NMR(399.826MHz, d6-DMSO) δ 9.26(d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.00 - 8.83(m, 1H), 8.80 - 8.65(m, 1H), 8.27(d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.91(d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.50(m, 2H), 7.37 - 7.24(m, 7H), 5.34(s, 2H), 5.04 - 4.97(m, 1H), 3.80 - 3.71(m, 1H), 3.24 - 3.00(m, 3H), 2.97 - 2.86(m, 1H), 2.10 - 2.02(m, 1H), 1.80 - 1.40(m, 5H) m/z 414 [M+H]+] [0169] 実施例５：(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(４'−カルバモイルビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート 方法２、実施例２に記載の方法に準じて製造。 1H NMR(399.826MHz, d6-DMSO) δ 9.31(d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.01 - 8.95(m, 1H), 8.80 - 8.69(m, 1H), 8.02(s, 1H), 7.97(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.77 - 7.70(m, 4H), 7.44(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39(s, 1H), 5.06(q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.73(m, 2H), 3.26 - 3.17(m, 2H), 2.98 - 2.87(m, 1H), 2.06(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.44(m, 5H) m/z 377 [M+H]+] [0170] 実施例６：(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−シアノビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート 方法２、実施例２に記載の方法に準じて製造。 1H NMR(299.947MHz, d6-DMSO) δ 9.31(d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.02 - 8.90(m, 1H), 8.83 - 8.71(m, 1H), 8.17(s, 1H), 8.04(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.64(m, 3H), 7.46(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.07(q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.71(m, 1H), 3.21(d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.98 - 2.86(m, 1H), 2.10 - 2.01(m, 1H), 1.81 - 1.42(m, 5H) m/z 359 [M+H]+] [0171] 実施例７：(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(３'−(アミノメチル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミドジトリフルオロアセテート 方法１、実施例１に記載の方法に準じて製造。 1H NMR(399.826MHz, d6-DMSO) δ 9.37(d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.09 - 8.92(m, 1H), 8.84 - 8.67(m, 1H), 8.34 - 8.22(m, 3H), 7.80(s, 1H), 7.71 - 7.65(m, 3H), 7.52(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.42(m, 3H), 5.16 - 5.01(m, 1H), 4.12(d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.75(m, 1H), 3.26 - 3.18(m, 3H), 2.98 - 2.87(m, 1H), 2.09 - 2.03(m, 1H), 1.81 - 1.41(m, 5H) m/z 362 [M+H]+] [0172] 実施例８：(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(３'−アセトアミドビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート 方法２、実施例２に記載の方法に準じて製造。 1H NMR(399.826MHz, d6-DMSO) δ 10.04(s, 1H), 9.29(d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.00 - 8.94(m, 1H), 8.80 - 8.70(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.58(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.35(m, 3H), 7.31(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.06(q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.74(m, 1H), 3.25 - 3.16(m, 3H), 2.98 - 2.87(m, 1H), 2.08 - 2.02(m, 4H), 1.80 - 1.43(m, 5H) m/z 391 [M+H]+]
权利要求:
請求項1 式(Ｉ)〔式中、ｎは独立して０、１、２、３または４であり；Ｘ１はメチレン基であり；ｙは０、１または２であり；各Ｒ１は独立してハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ａＣ(Ｏ)Ｒ７ａ、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ７ａまたはＳ(Ｏ)ｍＲ８であり、Ｒ１は所望によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよく；Ｒ２は水素原子または所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８およびＳ(Ｏ)ｐＲ１９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；Ｒ３は水素原子または所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ２８ＳＯ２Ｒ２９およびＳ(Ｏ)ｑＲ３０から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ４は水素原子または所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５Ｃ(Ｏ)Ｒ３６、ＳＯ２ＮＲ３７Ｒ３８、ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ４０およびＳ(Ｏ)ｒＲ４１から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ５は水素原子または所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ４２Ｒ４３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４４Ｒ４５、ＮＲ４６Ｃ(Ｏ)Ｒ４７、ＳＯ２ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＲ５０ＳＯ２Ｒ５１およびＳ(Ｏ)ｔＲ５２から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル環であり、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって飽和または不飽和、３−６員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し、この環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；ＡおよびＢは、各々独立して、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでよい５−１０員芳香環系であり、該環系は、所望によりから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよくハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３、飽和４−７員ヘテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルピペラジニルおよびＣ１−Ｃ６アルキル基(それ自体所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ６４Ｒ６５、フェニルまたはモルホリニルで置換されていてよい)；ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔおよびｖは、各々独立して、０、１または２であり；Ｘ２は結合、酸素または硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ６６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６６、ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)、ＳＯ２ＮＲ６６、ＮＲ６６ＳＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エテニルまたはエチニル；Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ２０およびＲ２１は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ２６およびＲ２７は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ３１およびＲ３２は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ３１およびＲ３２は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ３３およびＲ３４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ３３およびＲ３４は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ３７およびＲ３８は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ３７およびＲ３８は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ４２およびＲ４３は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ４２およびＲ４３は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ４４およびＲ４５は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ４４およびＲ４５は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ４８およびＲ４９は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ４８およびＲ４９は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ５３およびＲ５４は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ５３およびＲ５４は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ５５およびＲ５６は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ５５およびＲ５６は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ５９およびＲ６０は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ５９およびＲ６０は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ６４およびＲ６５は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ６４およびＲ６５は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し；各基Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３は独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基；ａｎｄＲ６６は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。〕の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 請求項2 ｎが２である、請求項１に記載の化合物。 請求項3 Ｘ１がメチレンである、請求項１または２に記載の化合物。 請求項4 Ｒ２が水素原子である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。 請求項5 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々が水素原子である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。 請求項6 Ａがフェニルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。 請求項7 Ｂが所望により窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含んでよい５−１０員芳香環系であり、該環系は、所望によりから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよくハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３、ピロリジニルオキシ、ベンジルオキシ、メチルピペラジニルおよびＣ１−Ｃ６アルキル(それ自体所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ６４Ｒ６５、フェニルまたはモルホリニルで置換されていてよい)である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。 請求項8 Ｂの芳香環系がフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、インドリル、オキサゾリル、キノリニル、ピリミジニルおよびチエニルから選択される、請求項７に記載の化合物。 請求項9 Ｘ２が結合である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。 請求項10 次のものである、請求項１に記載の化合物：(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−(ピペリジン−１−イルメチル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピロリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(４−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−シアノエチル)−ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(４'−カルバモイルビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−シアノビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(３'−(アミノメチル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(３'−アセトアミドビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(モルホリノメチル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(ピリジン−３−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−メチルビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、４'−((Ｓ)−２−シアノ−２−((Ｓ)−ピペリジン−２−カルボキサミド)エチル)ビフェニル−３−カルボン酸、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(２'−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(４−(１Ｈ−インドール−２−イル)フェニル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−メトキシビフェニル−４−イル)エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、ピペリジン−２−カルボン酸(２−ビフェニル−４−イル−１−シアノ−エチル)−アミド、(２Ｓ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、(Ｒ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)チアゾリジン−４−カルボキサミド、Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−シアノビフェニル−４−イル)エチル)アゼチジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−[４−(ジメチルスルファモイル)フェニル]フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４−１,２−オキサゾール−４−イルフェニル)エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチルスルファニルフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−ヒドロキシフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−シアノフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メトキシフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(１−メチルピラゾール−４−イル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−[４−(３−ヒドロキシプロピル)フェニル]フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルフェニル)−１−シアノ−エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−フルオロ−２−フェニルメトキシ−フェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２−[４−(３−カルバモイルフェニル)フェニル]−１−シアノ−エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２,５−ジオキサビシクロ[４.４.０]デカ−７,９,１１−トリエン−８−イル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２−[４−[４−(アミノメチル)フェニル]フェニル]−１−シアノ−エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチルチオフェン−３−イル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−フルオロ−４−プロポキシ−フェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−メトキシピリジン−３−イル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−メチルピラゾール−３−イル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−[３−(ジメチルカルバモイル)フェニル]フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−エチルスルホニル−２−メチル−フェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−メトキシピリミジン−５−イル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル]フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−ヒドロキシフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４−キノリン−８−イルフェニル)エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−メチルフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−フェニルメトキシフェニル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−メチルピリジン−３−イル)フェニル]エチル]ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(６−シアノピリジン−３−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(３−(２−ヒドロキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノ−３'−フルオロビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノ−３'−(メチルチオ)ビフェニル−４−イル)エチル)−ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノ−３'−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノ−３'−(エチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノ−３'−(プロピルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−((１Ｓ)−２−(４'−カルバモイル−３'−(メチルスルフィニル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−((１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノ−３'−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−シアノ−４'−(メチルチオ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−シアノ−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−シアノ−４'−(プロピルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１,２−ベンズイソチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアジン−７−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２−メチル−１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１,２−ベンズイソチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−エチルビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(Ｎ−メチルスルファモイル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(４'−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)スルファモイル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(メチルカルバモイル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(ピロリジン−１−カルボニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(６−(４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(６−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(６−(２−ヒドロキシフェニル)ピリジン−３−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(６−(４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)フェニル)ピリジン−３−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(６−(３−クロロ−５−(ジメチルカルバモイル)フェニル)ピリジン−３−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−(ピペリジン−１−カルボニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−(チアゾール−２−イルカルバモイル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−(２−シアノエチルカルバモイル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(３'−(２−アミノ−２−オキソエチル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−(ピロリジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−(メチルスルホンアミドメチル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−(３'−(アセトアミドメチル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)−ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(４−シアノピペリジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(モルホリノスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]−オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(３−(２−ヒドロキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−３−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(シアノメチル)−３'−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)−ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(フェニルスルホニル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((１Ｒ,２Ｒ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)シクロプロピル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((１Ｒ,２Ｒ)−２−(４'−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノシクロプロピル)ピペリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミド、((２Ｓ)−Ｎ−(１−シアノ−２−(４'−(４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドジトリフルオロアセテート、(２Ｓ)−Ｎ−(１−シアノ−２−(４'−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドジトリフルオロアセテート、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(３'−(モルホリノメチル)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドジトリフルオロアセテート、または(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シアノ−２−(４−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル)フェニル)エチル)ピペリジン−２−カルボキサミドジトリフルオロアセテートまたはその薬学的に許容される塩。 請求項11 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式(II)〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘ２およびＢは式(Ｉ)において定義の通りである。〕の化合物と、式(III)〔式中、ＰＧ１は保護基であり、そしてｎ、Ｘ１、ｙ、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕の化合物を反応させ、および所望によりその後次の工程の１個以上を行う：●式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する●何らかの保護基を除去する●学的に許容される塩を形成させることを含む、方法。 請求項12 請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。 請求項13 喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置に使用するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 請求項14 喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。 請求項15 閉塞性気道疾患を有するか、リスクのある患者における該疾患を処置する方法であって、該患者に治療的有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。 請求項16 請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および下記から独立して選択される１種以上の薬剤の組み合わせ剤：・非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；・選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；・ホスホジエステラーゼ阻害剤；・プロテアーゼ阻害剤；・グルココルチコイド；・抗コリン剤；・ケモカイン受容体機能のモジュレーター；および・キナーゼ機能の阻害剤。
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